华海药业“毒素门”背后：当检测技术跟不上制药工艺，谁来保护病人的用药安

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作为国内药品出口的“排头兵”，浙江华海药业有限公司(以下简称“华海药业”)因生产的缬沙坦原料药被检测出含有致癌物质n-亚硝基二甲胺(ndma)而在7月初卷入“毒门”风暴。

目前，这一事件已经引起了许多国家部门的关注。29日晚，国家食品药品监督管理局发言人介绍了华海药业上述事件的情况，称所有相关原料药已在中国召回。30日，国家健康与福利委员会发布通知，要求合作召回和停止华海药业生产的含缬沙坦的药品。

7月30日，华海药业发布最新进展公告，解释相关问题。华海制药在公告中称，ndma是一种微量杂质，由目前注册的工艺生产，公司自2012年起将工艺改为目前的工艺。根据国家食品药品监督管理局的通知，目前的工艺已分别于2012年和2013年获得欧洲药品监督管理局(ema)和美国食品药品监督管理局(fda)的批准。

就此事，时代财经于7月31日联系了华海药业副总裁兼秘书长朱永华，但他表示现阶段不在接受采访，一切以公司发布的公告为准。

7月初，华海药业卷入“毒门”风暴。资料来源:中国视觉

中国比欧洲召回得晚

根据华海药业6月15日的最新公告，公司在对缬沙坦原料药的生产工艺进行优化和评价的过程中，发现并验证了其中一种未知杂质为ndma。该杂质是缬沙坦原料药正常生产过程中目前注册工艺中产生的微量杂质。

目前，许多国家的药品监管机构，如欧盟，认为ndma属于2a类致癌物质(即在动物试验中有足够的证据，但证据有限)，并且它可能在日常生活中接触到这种物质(如腌制食品)。

“在检测到杂质后，华海药业立即暂停了国内外所有缬沙坦原料的释放和交付，并采取措施主动召回。”国家食品药品监督管理局发言人表示，截至7月23日，华海药业已经完成了对中国所有原料药的召回。

据了解，缬沙坦主要用于治疗轻中度原发性高血压。目前，华海药业的缬沙坦原料药主要销往北美、欧洲、印度、俄罗斯和南美等市场，国内有6家制药企业参与使用华海药业生产的缬沙坦原料药。

7月13日，华海制药发布了国内召回公告。在此之前，欧洲药品管理局(ema)于7月5日发布了召回公告，称其正在审查华海制药含缬沙坦原料药的制剂。在本报告所述期间，欧盟相关国家的政府正在召回该公司提供的含有缬沙坦原料药的制剂。

“在公司独立发现杂质之前，各国的监管机构并没有为杂质设定一个可接受的控制限度标准。事件发生后，公司主动与相关客户和监管机构进行技术沟通。由于各国药品监管机构的评价和监管要求不同，公告时间也略有不同。”华海制药解释道。

第三方医疗服务平台MaxKanglai的创始人石立臣告诉时代财经，华海药业召回缬沙坦在国内没有什么问题。毕竟，中国国内的索赔和诉讼制度还不成熟，但涉及欧美的问题可能更严重，华海药业可能面临外国消费者和制剂公司的集体诉讼。

检测结果滞后

针对这一问题，华海药业在7月份发布的一系列公告中反复强调:“在公司发现杂质之前，各国的注册法规还没有对这一生产过程中产生的ndma杂质的可接受控制限度发布标准。”这意味着在华海制药的缬沙坦原料药中检测到了ndma杂质，这实际上触及了空白。

国家食品药品监督管理局发言人表示，自7月6日以来，国家食品药品监督管理局一直与欧洲的欧洲药品管理局和美国的食品药品监督管理局保持着密切的沟通和联系。经研究判断，根据毒理学数据，ndma的最大日摄入量限值计算为0.1μg，相当于ema的暂定参考限值0.3ppm(每天服用320mg缬沙坦计算)。

一位长期关注华海药业的分析师告诉时代财经，在此之前，中国、欧盟、美国、日本等市场没有对ndma杂质做出明确的标准，国家食品药品监督管理局提到的0.3ppm的暂定参考限值是基于ich(国际人类用药注册技术要求协调会议)。

据财联社23日报道，华海药业缬沙坦原料药的日均分子量(ndma)在3.4-120 ppm之间，平均含量为66.5ppm，远远超过欧盟暂定标准200多倍。

同时，根据上述标准，国家食品药品监督管理局对国内7家缬沙坦原料药生产企业(包括华海制药)进行了风险调查。除华海药业缬沙坦原料药的ndma杂质超标外，国内其他缬沙坦原料药生产厂家的ndma杂质均低于限量或未检出ndma杂质。

那么，华海制药生产的缬沙坦原料药中的ndma杂质是从哪里来的呢？

根据ema，ndma不应该出现在缬沙坦中，其原因可能是由于生产工艺的改变。华海药业还在公告中声明，ndma是按照目前注册的工艺在生产过程中产生的意外微量工艺杂质，这是由于溶剂降解产生的微量杂质与特定工艺中的下一种试剂之间的副反应。

然而，值得注意的是，华海药业早在2012年就将其流程改为目前的流程，并分别于2012年和2013年获得了ema和fda的批准。

上述长期关注华海药业的分析师向时代财经分析，ndma检测滞后的原因是ndma含量相对较小，当时的检测技术没有达到相应的水平；另一方面，ndma不是缬沙坦的常规检测项目。“从制药公司的角度来看，它没有义务做这样的测试”。

国信证券研究报告指出，在美国药典最新版usp40和ep9.0中，缬沙坦原料药的杂质检测要求主要包括三种特定杂质的限量检测和其他单一杂质(各限量)和总杂质的限量检测，但对ndma没有限量检测。在发现和识别新的杂质后，华海药业积极与制药商和监管机构的客户沟通，一方面树立了负责任的高质量原料药供应商的良好形象。

另外，与史立臣的观点不同，上述研究报告还分析了华海首先发现ndma杂质的问题，并开发了相应的检测技术(相关技术正在申请专利)。将来，在为缬沙坦原料药制定ndma杂质标准时，ema将有更高的参与度，并可能获得额外的竞争优势。

潜在的疑问

华海药业文化部经理陈登在接受财新网采访时表示，在检测出有毒杂质之前，各国并没有对ndma杂质进行检测的要求，因此之前生产的产品中含有这种杂质的风险并未排除。同时，他还强调，ndma杂质的致癌作用只有在动物身上得到相应数据的支持，对人体的影响和危害程度仍不清楚。

国家食品药品监督管理局和华海药业的发言人提醒服用缬沙坦的患者不得擅自停药。对于高血压患者来说，擅自服药的风险更直接、更严重。是否停药或换药必须在医生的指导下进行。您可以联系医生更换不涉及召回的含缬沙坦的其他药物，或选择其他药物进行替代治疗。

尽管相关机构已经做出了这样的提示，服用缬沙坦的患者及其家属仍然忍不住恐慌。根据《柳叶刀》的摘要，2015年全球有超过11亿成人高血压病例。华海药业7月7日的公告还显示，2017年公司缬沙坦原料的销售额约为3.28亿元人民币。

网友“宋大明”是服用缬沙坦的海外患者之一，现在他服用了几年的药物已经被召回。“目前，中国主要强调华海主动召回药品，但问题的关键在于杂质的危害。全世界服用这种药物的人的健康会受到多大程度的损害？我的医生没有告诉我‘什么都没有’或者‘可以放心’。”它在社交平台上有所体现。

它说，华海制药，作为含致癌物质的药物的生产来源，不应该回避涉及大多数患者的最重要的问题。此外，“成品药品制造商没有发现(ndma)，这与华海负有同样的责任。”

史立臣还认为，虽然华海药业检测出ndma触及了监管空白和检测技术的滞后，但这并不是问题的关键。“之前是否有标准或者是否能被检测到并不重要。现在重要的是如何处理它。现有批次的药品可以召回。如何处理病人已经服用的药物？”

除了上述对药物危害程度的质疑之外，华海药业的事件也涉及到对整个制药业的质疑:如果检测技术跟不上制药技术的变化，药品中可能存在的有害成分就只能任其发展吗？

对此，前述分析师表示:“科学技术正在进步。因为没有达到标准，所以没有发现一些杂质。然而，不生病并停止服药是不合理的。治疗过程实际上是一个衡量风险和收益的过程。不能因为药物的不良反应或技术暂时没有达到相应的水平而放弃该药物，而这次检测到的ndma实际上是2a类致癌物。”